Einführung in die IPF

Die Idiopathische Lungenfibrose (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF) ist eine seltene chronische Lungenerkrankung, die mit einem fortschreitenden und irreversiblen Verlust der Lungenfunktion durch narbigen Umbau des Gewebes einher geht. In den Befunden der Radiologie (HRCT) und der Histopathologie (Biopsie) zeigen IPF-Patienten ein sogenanntes Usual Insterstitial Pneumonia (UIP)-Muster.

Die Patienten werden oft zunächst mit Kurzatmigkeit und Husten beim Arzt vorstellig. Alltägliche Tätigkeiten fallen schwerer, die körperliche Aktivität wird zunehmend beeinträchtigt und insbesondere der bei bis zu 80% der Patienten auftretende Reizhusten kann die Patienten in ihrer Lebensqualität stark beeinträchtigen[61]van Manen MJG, Birring SS, Vancheri C et al. Effect of Pirfenidone on Cough in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Poster Discussion A103 IPF: More about Therapy and Outcomes, ATS 2016, 13.-18.05.2016, San Francisco, California, USA.,[64]van Manen MJG, Birring SS, Vancheri C et al. Cough in idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Review 2016 25: 278-286; DOI: 10.1183/16000617.0090-2015.. Der weitere Krankheitsverlauf ist immer progredient, jedoch stets individuell und nicht vorhersehbar.

Die Krankheit ist oft schwer zu diagnostizieren. Zunächst müssen mit Hilfe einer sorgfältigen Anamnese und bei der Vorstellung in einer multidisziplinären Diskussion alternative Ursachen der Fibrose ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose IPF gestellt werden kann.

Lungenfibrosen

Die IPF ist eine Form der Lungenfibrose, welche durch einen bindegewebigen und narbigen Umbau des Interstitiums und der Alveolen mit einem Funktionsverlust der Lunge gekennzeichnet ist. Die Ursachen sind vielfältig: Die wichtigsten sind chronische Entzündungen, toxische Einflüsse sowie Vaskulitiden und Kollagenosen[1]Cottin V. Interstitial lung disease. Eur Respir Rev Off J Eur Respir Soc. 2013;22(127):26-32. doi:10.1183/09059180.00006812..

Bleibt die Ursache der Lungenfibrose unbekannt, muss die Diagnose einer idiopathischen interstitiellen Pneumonie (idiopathic interstitial pneumonitis – IIP) gestellt werden[2]Hobbs S, Lynch D. The idiopathic interstitial pneumonias: an update and review. Radiol Clin North Am. 2014;52(1):105-120. doi:10.1016/j.rcl.2013.08.001.. Von den insgesamt acht idiopathischen Formen der IIP ist die IPF die häufigste[3]Wuyts WA, Cavazza A, Rossi G, Bonella F, Sverzellati N, Spagnolo P. Differential diagnosis of usual interstitial pneumonia: when is it truly idiopathic? Eur Respir Rev Off J Eur Respir Soc. 2014;23(133):308-319. doi:10.1183/09059180.00004914..

 

Übersicht idiopathische Formen der Lungenfibrose[59]American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304.

 

IPF und andere Lungenfibrosen.

Übersicht zu Formen der idiopathischen interstiellen Lungenfibrosen. Hier nicht aufgeführt ist die sehr seltene Pleuroparenchymale Fibroelastose (PPFE).

 

Eine Übersicht der Differenzialdiagnosen der Lungenfibrosen erhalten Sie im folgenden Dokument zum herunterladen:
 

Differenzialdiagnosen

Epidemiologie

Ergebnisse von Untersuchungen zur Epidemiologie der IPF sind sehr heterogen. Für Industrieländer ist von etwa fünf bis 15 jährlichen Neudiagnosen pro 100.000 Einwohner auszugehen (Inzidenz). Die Häufigkeit (Prävalenz) liegt zwischen zwei und 29 pro 100.000[4]Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev Off J Eur Respir Soc. 2012;21(126):355-361. doi:10.1183/09059180.00002512.. Damit ist die IPF aus Sicht der Epidemiologie eine seltene Krankheit („orphan disease“).

Die IPF ist eine Krankheit des älteren Menschen; die Prävalenz ist bei über 70-Jährigen zehn-fach erhöht[5]Behr J, Günther A, Ammenwerth W, et al. [German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis]. Pneumol Stuttg Ger. 2013;67(2):81-111. doi:10.1055/s-0032-1326009..

Risikofaktoren

Da die Ursache der IPF nicht bekannt ist, wird sie als idiopathische Krankheit bezeichnet, wobei jedoch verschiedene Risikofaktoren diskutiert werden.

Ob ursächliche Zusammenhänge mit Rauchen, Umwelteinflüssen (z. B. Metallstaub, Holzstaub), gastro-ösophagealem Reflux, Viren und Diabetes mellitus bestehen, ist nicht geklärt. Hinweise, dass diese genannten Einflüsse Risikofaktoren darstellen und die Wahrscheinlichkeit für eine IPF erhöhen, sind mit Vorsicht zu interpretieren.

Familiäre Formen der IPF betreffen weniger als 5 % aller IPF-Patienten. Wenngleich es neuerdings Hinweise auf genetische Faktoren auch bei der sporadischen IPF gibt, ist der bisherige Forschungsstand sehr uneindeutig. Die Auswertungen von durch Gentests gewonnenen Daten liefern nach aktuellem Stand nur in wenigen Fällen zusätzliche Informationen, daher sind diese Analysen zur Diagnose einer IPF momentan nicht zu empfehlen.[5]Behr J, Günther A, Ammenwerth W, et al. [German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis]. Pneumol Stuttg Ger. 2013;67(2):81-111. doi:10.1055/s-0032-1326009..

Pathogenese

Die Pathogenese der IPF weist Ähnlichkeiten mit den physiologischen Vorgängen beim Altern auf. Hierbei kommt es als Teil der normalen regenerativen Prozesse zum programmierten Zelltod (Apoptose) der Alveolarepithelien. Bei der IPF jedoch treten epitheliale Läsionen auf, welche zu einer gestörten Regeneration führen. Diese wiederum geht mit einer kontinuierlichen und dynamischen, unkontrolliert stattfindenden Ablagerung einer festen, bindgewebigen extrazellulären Matrix einher [6].

Diese Matrix besteht aus einer Vielzahl von Proteinen, hauptsächlich aus Kollagenen, und hemmt normalerweise Fibroblasten. Bei der IPF werden die Fibroblasten jedoch pathologisch aktiviert, proliferieren lokal und bilden fibroblastische Foci – eines der typischen histopathologischen Merkmale des IPF-Lungengewebes[7]Thannickal VJ, Henke CA, Horowitz JC, et al. Matrix biology of idiopathic pulmonary fibrosis: a workshop report of the national heart, lung, and blood institute. Am J Pathol. 2014;184(6):1643-1651. doi:10.1016/j.ajpath.2014.02.003.. Die extrazelluläre Matrix obstruiert schließlich die Alveolen und schränkt dadurch den Gasaustausch ein. Durch die Fibrosierung kommt es zur Verminderung der verfügbaren Lungenvolumina.

 

Video Pathogenese & Diagnose der IPF

Das Video zeigt Ihnen die Entstehung der IPF und welche Ursachen möglicherweise eine Rolle spielen.
 

UIP-Muster

Entscheidendes Kennzeichen der IPF ist das morphologische Muster der „Usual Interstitial Pneumonia“ (gewöhnliche interstitielle Pneumonie UIP, UIP-Muster).

Dieses histopathologische und computertomografisch morphologische Bild ist für die IPF charakteristisch und für die Diagnose erforderlich, aber nicht spezifisch und kann daher auch bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen vorkommen.

 

HRCT-morphologisches UIP-Muster

Der Befund eines UIP-Musters wird per computertomografischer Bildgebung gestellt. Die Prädiktion des HRCT-morphologischen UIP-Musters ist dabei so gut, dass im Falle eines klaren UIP-Musters auf eine Lungenbiopsie und/oder eine BAL verzichtet werden kann[65]Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 198: e44-e68; DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST.. Voraussetzung ist eine dünnschichtige Darstellung der Lunge in der HRCT-Technik mit einer Schichtdicke von weniger als 2 mm[6]Behr J. The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Dtsch Ärztebl Int. 2013;110(51-52):875-881. doi:10.3238/arztebl.2013.0875..

Die radiologischen Kriterien der UIP erfordern ein Honigwabenmuster mit oder ohne periphere Traktionsbronchiektasien oder -bronchiolektasien sowie eine subpleurale und basal prädominante, oft heterogene Verteilung [65]Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 198: e44-e68; DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST..

Eine Unterstützung zu Früherkennung finden Sie hier:

 

Diagnostikleitfaden für die Idiopatische Lungenfibrose

 

Da das Honigwabenmuster (honeycombing) das wesentliche Kennzeichen des UIP-Musters ist, ist eine möglichst genaue Definition essentiell. Als Honigwabenmuster bezeichnet werden gehäufte, zystische Hohlräume von 3 – 10 mm Weite, die üblicherweise subpleural lokalisiert sind und klar erkennbare Wände haben[10]Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Müller NL, Remy J. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008;246(3):697-722. doi:10.1148/radiol.2462070712., [11]Arakawa H, Honma K. Honeycomb lung: history and current concepts. AJR Am J Roentgenol. 2011;196(4):773-782. doi:10.2214/AJR.10.4873.. Abzugrenzen ist das Honigwabenmuster von Emphysemen, Zysten und Traktionsbronchiolektasien[10]Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Müller NL, Remy J. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008;246(3):697-722. doi:10.1148/radiol.2462070712..

 

HRCT-Scan einer Lunge mit UIP-Muster.

HRCT-Scan einer Lunge mit UIP-Muster.

 

Histopathologisches UIP-Muster

Das histopathologische UIP-Muster ähnelt dem HRCT-radiologischen. Typisch ist ein heterogenes, meist subpleurales Muster aus fibrotischen Bereichen, Narben und Honigwaben sowie normalem Lungengewebe. Akute Entzündungsherde sind gering vorhanden, zumeist als fleckförmige, interstitielle, lymphozytäre Infiltrate. Die fibrotischen Areale bestehen aus extrazellulärer Ablagerung und proliferierenden Fibroblasten[8]Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(6):788-824. doi:10.1164/rccm.2009-040GL.. Das Honigwabenmuster imponiert histologisch als zystische, fibrosierte Hohlräume, die mit Epithel ausgekleidet und mit Schleim und inflammatorischen Zellen gefüllt sein können[12]Johkoh T, Sakai F, Noma S, et al. Honeycombing on CT; its definition, pathologic correlation, and future direction of its diagnosis. Eur J Radiol. 2014;83(1):27-31. doi:10.1016/j.ejrad.2013.05.012.. Nach den internationalen Leitlinien[65]Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 198: e44-e68; DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST. sind für die histologische Diagnose eines UIP-Musters der Nachweis von fibrosierenden Veränderungen und Honigwaben in überwiegend subpleuraler und paraseptaler Verteilung nötig. Weiterhin werden eine fleckförmige Beteiligung des Lungengewebes durch die Fibrose und fibroblastische Foci gefordert. Außerdem dürfen keine histopathologischen Befunde, die auf eine „alternative diagnosis“ hinweisen, vorliegen. Weiterhin unterscheidet die Leitlinie anhand des histologischen Bildes zwischen den Kategorien „probable UIP“, „indeterminate for UIP“ oder „alternative diagnosis[65]Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 198: e44-e68; DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST..